Če je bilo za Quattrocento značilno več umetniških središč, na čelu katerih je bila florentinska "velika delavnica", je v naslednjem stoletju Rim postal glavno središče. Hkrati se razvija še eno umetniško središče, ki bo v prihodnosti postalo zelo vplivno: Benetke.
Toda v prvih dvajsetih letih Cinquecenta so bile Firence še vedno prestolnica umetnosti. Tam je delal Raphael, ki je prišel preučevati Leonardovo, Michelangelovo in Fra Bartolommeovo delo, pa tudi razumeti tankočutnosti anatomije, tehnike svetlobe in sentimentalnega izražanja. Med bivanjem v Firencah je naslikal številne Madone, med njimi tudi čudovitega vrtnarja, polnega nežnosti. Papež Julij II., Ki ga je leta 1508 poklical v Rim, je dobil ukaz, da poslika osebne papeške sobe (kitice) Vatikanske palače, kar je bil začetek njegovega intenzivnega dela v službi Svetega sedeža.
Poleg teh del, za izvedbo katerih ustvarja lastno delavnico, se umetnik ukvarja s stojalskim slikarstvom, zlasti piše sv. Mihaela, ki ga je naročil Lorenzo Medici kot darilo Frančišku I. Danes je ta slika del zbirke Louvre, pa tudi drugo - majhno - sv. Mihaela in sv. Jurija, verjetno napisano za vojvodo Montefeltre.
Rafaelove ščetke poleg tega spadajo med nekaj presenetljivo resničnih portretov, na primer portret Baldassare Castiglione. Tri stoletja je bilo Raphaelovo delo izjemno priljubljeno, tudi v Franciji. Ustvarjanje legende okoli njegovega imena je deloma olajšala nenadna smrt mojstra v sedemintridesetih letih.